Doc Ock, Hydra og Sinister Six arbejder sammen for at udslette Spider-Man og SHIELD.
Spider-Mans værste fjender, Doc Ock, Hydra og Sinister Six, arbejder sammen for at udslette ham og SHIELD. Spider-Man har brug for et nyt og særligt team for at kunne besejre dem - et edderkoppe-team blandt andet bestående af Agent Venom, Iron Spider, Kid Arachnid og Scarlet Spider. Spider-Man får brug for al sin styrke og viden og alle sine venner, hvis han skal standse Sinister Six og Hydra.