Die Physiker Leonard und Sheldon sind beste Freunde und teilen sich eine WG. Gemeinsam mit dem Astrophysiker Raj und Raumfahrtingenieur Howard arbeiten sie am California Institute of Technology. Die Vier können sich zwar stundenlang über Themen von Hawkins bis Star Wars unterhalten doch der Umgang mit dem anderen Geschlecht - in Form der attraktiven Nachbarin Penny - gestaltet sich als schwierig.