Larry Daley est de retour, mais cette fois le musée - et l'aventure - est encore plus grand, alors qu'il essaie de sauver de vieux amis pendant que la Smithsonian Institution prend vie.
Lorsque les amis de Larry résidents du musée se font emballer et envoyer aux archives de la Smithsonian, la tablette magique égyptienne est envoyée avec eux. Cela pose problème puisque la Smithsonian est la demeure du frère méchant d'Ahkmenrah, qui veut utiliser les pouvoirs de la tablette pour déchaîner une armée de morts-vivants...