Cette série animée suit les aventures de Peter Parker, qui manifeste des pouvoirs surhumains après avoir été mordu par une araignée ayant subi des mutations génétiques. Maintenant à l'université, Peter s'efforce de mener une vie normale alors qu'il se concentre sur ses études, travaille au Daily Bugle et a une relation houleuse avec l'amour de sa vie, Mary Jane Watson. Dans ses temps libres, il combat des superméchants, des criminels inlassables et les médias malavisés.