Gustave H, conciërge van een bekend hotel, kijkt terug op zijn avonturen met Zero Moustafa, de lobbyjongen die zijn beste vriend wordt. Ze raken betrokken bij de diefstal en de opsporing van een belangrijk Renaissanceschilderij en bij de strijd om een familiefortuin. Dit alles tegen de achtergrond van een drastisch veranderend Europa in de jaren tussen de twee wereldoorlogen.
The Grand Budapest Hotel beschrijft de avonturen van de legendarische conciërge Gustave H en Zero Moustafa, de piccolo die zijn meest vertrouwde vriend wordt. Het verhaal omvat de diefstal van een onbetaalbaar schilderij, een woeste strijd om een enorm familiefortuin en een wanhopige achtervolging op motorfietsen, treinen, sleeën en ski’s. Dit alles tegen de achtergrond van een drastisch veranderend Europa in de jaren tussen de twee wereldoorlogen.