Earl har gjort for mange ugjerninger i livet, og skjebnen kaster ham inn i en livsendrende fase. Når Earl vinner lotteriet, men øyeblikkelig etterpå blir truffet av en bil, får han en åpenbaring og begynner å tro på karma. Fra dette øyeblikket fremover er han fast bestemt på å gjøre opp for sine fortidige feil.
My Name Is Earl handler om rednecken Earl Hickey, en småkjeltring fra en liten by som vinner $100,000 i det lokale lotteriet. Idet han skal feire lotterigevinsten, blir han påkjørt av en bil og mister lottokupongen i prosessen. Når Earl våkner opp etter dobbeltkatastrofen, ser han tv-personligheten Carson Daly snakke poetisk om "karma" på et talkshow. Earl får øyeblikkelig en åpenbaring og overbeviser seg selv om at gode ting vil skje dersom han hjelper noen som trenger det hver eneste uke. Ved å gjøre gode ting vil han gjøre opp for sine mange synder (258 ifølge han selv!) som han har utført gjennom livet sitt. Earl blir hjulpet med oppdraget av broren Randy, mens Joy -- Earls campingvognboende ekskone (Jaime Pressley) ofte utøver motstand.