Quando Joe, um gorila de quase cinco metros, tem a sua pacífica existência desfeita por caçadores furtivos, a sua amiga de sempre Jill e o zoólogo Gregg vão salvar o seu inocente amigo, transportando-o para uma reserva de animais na Califórnia. Mas a segurança de Joe não dura muito, quando um implacável caçador o tem como alvo.
O lendário Joe, um gorila de quase cinco metros, brincalhão e inteligente, e a sua melhor amiga Jill Young (Charlize Theron) cresceram juntos nas remotas montanhas da África Central. Quando a pacífica existência de Joe é desfeita por caçadores furtivos, Jill e o zoólogo Gregg O’Hara (Bill Paxton) salvam o seu inocente amigo e transportam-no, em segurança, para uma reserva de animais na Califórnia. Mas a segurança de Joe não dura muito tempo. Já não sendo um mito, a sua popularidade torna-o um alvo para um inimigo do seu passado, um caçador implacável que fará tudo para capturar o Grande Joe. Contém referências a tabaco.