厄介者やトラブルメーカーのイメージを払拭するべく、想像力豊かな“真ん中っ子”ラモーナ・クインビーは、家庭の経済危機を助けようとお金を稼ぐ方法を次々と考案する。
ラモーナは想像力豊かでいたずらが大好きな女の子。そんな彼女のおふざけに家族はいつもヒヤヒヤしており、高校生活1年目を何とか無事に終えたい姉ビーザスもその一人だった。山あり谷ありの子供時代を通して、ラモーナとビーザスは自分を信じて助け合えば何でもできるということを学ぶ。