The Twisted Tale of Amanda Knox' vertelt het bizarre verhaal van een Amerikaanse studente die in Italië aankomt voor haar studie en enkele weken later onterecht gevangenzet wordt voor moord. De serie volgt Amanda's niet-aflatende strijd om haar onschuld te bewijzen en haar vrijheid terug te krijgen. Ook onderzoekt de serie waarom de autoriteiten en de wereld haar zo snel veroordeelden.