Dr. Addison Montgomery verlaat Seattle Grace om een nieuwe start te maken in een privékliniek in LA. Ze gaat samenwerken met haar onlangs gescheiden studievrienden en wordt geconfronteerd met een nieuwe stad en een nieuwe manier van werken.
In deze spin-off van Grey’s Anatomy is chirurg dr. Addison Forbes Montgomery de ex-vrouw van Derek 'McDreamy' Shepherd. Ze wil een nieuw leven beginnen en verlaat Seattle Grace om te gaan samenwerken met haar oude studievrienden, de artsen Naomi en Sam Bennett, bij de Oceanside Wellness Group in Californië. De Bennetts zijn onlangs gescheiden en proberen hun relatie beschaafd te houden omwille van hun tienerdochter Maya en omwille van de praktijk. Er is een klik tussen Addison en Pete Wilder, de alternatieve genezer in de praktijk. Ze weet niet dat hij weduwnaar is en nog om z'n vrouw rouwt. Psychiater Violet, kinderarts Cooper en receptionist/verloskundestudent Dell maken ook deel uit van de staf. Stafhoofd Charlotte van het plaatselijke ziekenhuis veroordeelt de benaderingswijze van de groep als onorthodox. Voor Addison begint de uitdaging van een nieuwe stad en een nieuwe manier van leven en werken.