The Last Man on Earth relata a vida e as aventuras de um homem comum e a última esperança da humanidade, que descobre como é a vida quando não há quem nos diga o que devemos ou não fazer.
Corre o ano de 2022 e depois de um vírus mortífero ter varrido o planeta, resta apenas um homem na Terra: Phil Miller (Will Forte). Ele costumava ser um homem comum que adorava a família e odiava o emprego. Agora, na sua autocaravana, Phil percorre o país em busca de outros sobreviventes. Passou por todas as cidades, aldeias e entrepostos dos Estados Unidos, do México e do Canadá, sem encontrar ninguém. Quando regressa à sua cidade natal, Tucson, Phil chega à penosa conclusão que, com quase toda a certeza, ele é o último ser vivo na Terra. A única coisa que ele quer é que alguém, qualquer pessoa, vá ter com ele a Tucson. De preferência, uma mulher.