The Last Man on Earth handler om livet og eventyret for en helt almindelig fyr, der bliver menneskehedens sidste håb, og om hvordan livet er, når der ikke er nogen til at fortælle dig, hvad du må, og hvad du ikke må.
Det er år 2020, og efter en dødelig virus har hærget planeten, er der kun én mand tilbage på jorden: Phil Miller (Will Forte). Han plejede at være en helt almindelig fyr, som elskede sin familie og hadede sit arbejde. Nu kører Phil rundt i sin autocamper og leder efter andre overlevende i landet. Han har rejst til hver eneste store og lille by samt hver eneste forpost i USA, Mexico og Canada, og han har ikke fundet nogen. Da han vender tilbage til sin hjemby, Tucson, indser Phil smertefuldt, at han helt sikkert er den eneste, der er i live på hele jorden. Det eneste han vil have, er at en eller anden – hvem som helst – finder ham i Tucson. Og helst en kvinde.