Οι επιζώντες της μοιραίας πτήσης 815 της Oceanic συνεχίζουν τον αγώνα τους για την επιβίωση στον τελευταίο κύκλο της σειράς.
Όταν η πτήση 815 της Oceanic συντρίβεται σε ένα νησί του Ειρηνικού, οι επιζώντες παλεύουν για τη ζωή τους. Ανακαλύπτουν τα μυστικά του νησιού, ίχνη προηγούμενων κατοίκων και μυστηριώδη καταφύγια. Οι επιζώντες είναι πολλοί και διάφοροι: Ένας γιατρός, μία φυγάς, ένας απατεώνας, ένας Ιρακινός ανακριτής, ένα ζευγάρι από την Κορέα, ένας παχύσαρκος νικητής λοταρίας και ένας άνδρας που το νησί θεράπευσε την παραπληγία του. Πρέπει να συνεργαστούν αν θέλουν να παραμείνουν ζωντανοί. Όπως, όμως, ανακαλύπτουν όσο μένουν στο νησί, ο κίνδυνος και το μυστήριο παραμονεύουν σε κάθε γωνία και αυτοί που θεωρούσαν έμπιστους μπορεί να στραφούν εναντίον τους. Ακόμη και οι ήρωες έχουν τα μυστικά τους.