Godfather of Harlem tar utgangspunkt i historien om den beryktede gangsteren Bumpy Johnson (Oscar-vinner Forest Whitaker), som tidlig på 1960-tallet kom tilbake etter ti år i fengsel og fant nabolaget han en gang regjerte over i fullt kaos. Gatene kontrolleres nå av den italienske mafiaen, og Bumpy må utfordre mafiafamilien Genovese for å ta tilbake kontrollen. I løpet av den brutale kampen allierer han seg med den radikale predikanten Malcolm X (Nigél Thatch), som er på vei opp politisk midt i sosial uro og en mafiakrig som truer med å ødelegge byen. I Godfather of Harlem møter den kriminelle underverdenen borgerrettighetsbevegelsen i en av de mest urolige tidene i amerikansk historie. Historien er inspirert av faktiske hendelser, men enkelte personer, karakteristikker, hendelser, steder og dialoger er fiktive eller dramatiserte.