Alice har så vidt unnsluppet grusomhetene i Hive, men kastes rett tilbake i krigen mellom de levende og de vandøde. Hun slår seg sammen med en gruppe elitesoldater, ledet av Valentine og Carlos. Oppdraget deres er å redde den savnede datteren til dr. Ashford, mannen som skapte det muterende T-viruset.
Oppfølgeren til $ 100 millioner suksessen, Resident Evil: Apocalypse, er basert på den svært populære videospillserien, og den fortsetter der den første filmen sluttet. Zombiene er tilbake, det samme er Alice (Jovovich). Etter at hun ble tatt til fange av den beryktede Umbrella Corporation, har hun blitt utsatt for biogenetiske forsøk og har blitt genetisk forandret med overmenneskelige styrke, sanser og reflekser. Nå har hun slått seg sammen med andre overlevende på jorden, og er klar til å knuse alle zombier som krysser deres vei. Etter å ha rømt fra Racoon City Medical Facility, begynner Alice å lete etter svar rundt T-viruset og hvordan det kan begrenses. På den andre siden av byen planlegger en annen kvinne, Jill Valentine, sin egen rømning mens hun kjemper mot de udøde og Matt Adison, som er forvandlet til et monster kalt "Nemesis", som er ute etter å drepe alle levende.
