Dr. House (Hugh Laurie) é um diagnosticador brilhante, porém azedo e antissocial, e usa uma bengala para lidar com sua dor crônica. Ele despreza os pacientes, mas é bom em enigmas médicos que salvam vidas. Especialista em doenças infecciosas, House comanda uma equipe de elite que o auxilia. Ele é amigo do Dr. Wilson e mantém um relacionamento volátil com a administradora do hospital, a Dra. Cuddy (Lisa Edelstein). Apesar dos conflitos constantes, Cuddy admite que sua genialidade vale a pena.