Os irmãos Tween, Riley e Todd, podem substituir qualquer adulto em sua vida fazendo uma simples ligação para a Organização Fleemco. Eles moram em uma típica casa de dois andares em uma típica cidade chamada Pleasant Hills... mas esta família está longe de ser típica!
Os Substitutos conta o que acontece com os órfãos Riley e Todd quando eles fazem um pedido de pais substitutos para a Organização Fleemco. A nova mãe é uma superespiã britânica chamada Agente K, e o novo pai é um dublê renomado no mundo inteiro, chamado Dick Daring. Ao longo do caminho, o carro falante superinteligente de Agente K, Car, juntaa-se a eles em várias de suas loucas aventuras.