O Estranho Caso de Amanda Knox acompanha a universitária americana que, ao chegar a Itália para um intercâmbio, acaba injustamente presa por homicídio, poucas semanas depois. A série segue a luta incansável de Amanda para provar a sua inocência e recuperar a liberdade, analisando por que razão as autoridades e o mundo a julgaram com tanta firmeza.